Биомиметическая модель культуры сердечной ткани (CTCM) для имитации физиологии и патофизиологии сердца ex vivo

Биология связи, том 5, Номер статьи: 934 (2022) Цитировать эту статью

2199 Доступов

1 Цитаты

4 Альтметрика

Подробности о метриках

Существует потребность в надежной системе in vitro, которая могла бы точно воспроизвести физиологическую среду сердца для тестирования лекарств. Ограниченная доступность систем культуры тканей сердца человека привела к неточной интерпретации эффектов лекарств, связанных с сердцем. Здесь мы разработали модель культуры сердечной ткани (CTCM), которая может электромеханически стимулировать срезы сердца с физиологическими растяжениями в систолу и диастолу во время сердечного цикла. После 12 дней культивирования этот подход частично улучшил жизнеспособность срезов сердца, но не полностью сохранил их структурную целостность. Таким образом, после скрининга малых молекул мы обнаружили, что включение 100 нМ трийодтиронина (Т3) и 1 мкМ дексаметазона (Dex) в нашу культуральную среду сохраняло микроскопическую структуру срезов в течение 12 дней. В сочетании с лечением T3/Dex система CTCM поддерживала профиль транскрипции, жизнеспособность, метаболическую активность и структурную целостность в течение 12 дней на тех же уровнях, что и свежая ткань сердца. Кроме того, чрезмерное растяжение сердечной ткани индуцировало гипертрофическую передачу сигналов сердца в культуре, что обеспечивает доказательство концепции способности CTCM имитировать гипертрофические состояния, вызванные растяжением сердца. В заключение, CTCM может имитировать физиологию и патофизиологию сердца в культуре в течение длительного времени, тем самым обеспечивая надежный скрининг лекарств.

До клинических исследований существует потребность в надежных системах in vitro, которые могли бы точно воспроизвести физиологическую среду человеческого сердца. Такие системы должны моделировать измененные механические растяжения, частоту сердечных сокращений и электрофизиологические свойства. Животные модели, широко используемая платформа для скрининга физиологии сердца, имеют ограниченную надежность в отображении эффектов лекарств, наблюдаемых в человеческом сердце1,2. В конечном счете, идеальная экспериментальная модель культуры сердечной ткани (CTCM) — это модель, которая демонстрирует высокую чувствительность и специфичность для различных терапевтических и фармакологических вмешательств, точно воспроизводя физиологию и патофизиологию человеческого сердца3. Отсутствие такой системы ограничило открытие новых лекарств для лечения сердечной недостаточности4,5 и привело к тому, что лекарственная кардиотоксичность стала основной причиной ухода с рынка6.

За последнее десятилетие восемь несердечно-сосудистых препаратов были изъяты из клинического применения, поскольку они вызывают удлинение интервала QT, что приводит к желудочковой аритмии и внезапной смерти7. Таким образом, существует растущая потребность в надежных стратегиях доклинического скрининга для оценки сердечно-сосудистой эффективности и токсичности. Недавний сдвиг в сторону использования индуцированных человеком кардиомиоцитов, полученных из плюрипотентных стволовых клеток (hiPS-CM), при скрининге лекарств и тестировании на токсичность обеспечил частичное решение этой проблемы; однако незрелая природа hiPS-CM и отсутствие многоклеточной сложности сердечной ткани являются основными ограничениями этой технологии8. Недавние усилия показали, что это ограничение можно частично преодолеть, если hiPS-CM на ранней стадии, вскоре после начала спонтанных сокращений, использовать для формирования гидрогелей сердечной ткани и подвергать постепенному увеличению электрической стимуляции с течением времени9. Однако эти микроткани hiPS-CM лишены зрелых электрофизиологических и сократительных свойств миокарда взрослого человека. Более того, ткань сердца человека структурно более сложна и состоит из гетерогенной смеси различных типов клеток, включая эндотелиальные клетки, нейроны и стромальные фибробласты, связанные вместе с определенным набором белков внеклеточного матрикса10. Эта гетерогенность популяции некардиомиоцитарных клеток11,12,13 в сердце взрослых млекопитающих является основным препятствием в моделировании ткани сердца с использованием отдельных типов клеток. Эти основные ограничения подчеркивают важность разработки методов культивирования интактной ткани миокарда в физиологических и патологических условиях9.